活性肽因其高活性、易吸收及良好的安全性，在健康产业中展现出极大的应用前景。其中，源自海洋生物的抗氧化肽可有效改善人类和动物机体氧化损伤，已成为功能性食品与生物医药研发的热点。然而，传统从海洋生物中提取活性肽的方法，面临资源依赖性强、提取效率低、产物稳定性差、成本高昂以及易受气候和环境影响等多重挑战。利用微生物细胞工厂合成功能性肽是一条极具前景的替代路径，但在高效发掘活性肽序列和功能肽并在微生物体系中高效稳定表达等方面仍存在技术瓶颈。

近日，中国科学院天津工业生物技术研究所吴信研究员带领的营养资源生物合成团队在基于AI定制化生物合成海洋活性肽取得新进展。研究团队创新性地运用人工智能技术，成功实现了海洋源抗氧化肽的高效筛选与组装，并在毕赤酵母细胞工厂中实现了高产率、高稳定性的合成牡蛎肽。该成果为系列海洋活性肽的绿色、精准生物制造开辟了新路径。

研究团队基于LSTM的机器学习模型从160个候选天然牡蛎肽段中精准筛选出28个高抗氧化活性的肽段，随后，利用自主开发的基于自然蛋白序列语言特性的AI组装方式将这28个肽段从头设计并组装成稳定的融合蛋白架构；通过计算重叠氨基酸片段在庞大天然蛋白数据库中的累积频率，高效预测并筛选出最稳定的肽段排序组合，攻克了传统方法因肽段排列组合巨大（超过3×1029种可能）而无法进行有效探索的难题。在此基础上，团队成功在毕赤酵母中实现了牡蛎肽的高水平异源表达，产量达到34 g/kg DCW；分析表明，生物合成牡蛎肽（SOPs）的ABTS自由基清除率、DPPH自由基清除较天然牡蛎肽分别提升了7倍与5.26倍。进一步利用小鼠和细胞模型评价发现，SOPs显著降低低密度脂蛋白水平及LDL/HDL比值，SOPs中的关键肽段“VISDEHGIDPTK”激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）信号通路，调控脂质代谢相关基因表达从而改善肝脏脂质失调，因此，具备了作为PPARα的高效激动剂干预肝脏脂质代谢性疾病的潜在价值。

与传统提取的天然牡蛎肽相比，生命周期评估结果表明，生物发酵法生产牡蛎肽可以降低90%的碳排放、减少82%的用水和节约87.5%的能耗，是一种负碳排放的生物制造范式。该研究摆脱了功能肽需要依赖海洋资源和时空生产效率受限的技术瓶颈，为大规模生产高活性、高稳定性的海洋活性肽提供了切实可行的方案，也为利用一碳原料通过微生物细胞工厂合成高价值营养资源开辟了新路径。

该研究工作得到了国家重点研发计划的支持。相关技术获得授权发明专利2项，研究成果发表于Chemical Engineering Journal杂志。天津工业生物技术研究所高乐研究员、澳门大学联合培养博士研究生周天天、天津工业生物技术研究所硕士研究生袁洁为论文第一作者，大理大学周池春教授与吴信研究员为共同通讯作者。

论文链接

基于AI定制化生物合成海洋活性肽新范式示意图

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