7月5日，中科中山药物创新研究院研究员段佳课题组、李翼课题组联合中国科学院上海药物研究所研究员徐华强课题组、杨德华课题组，报道了非甾体抗炎药物氟芬那酸改造化合物Compound 28.1（Cpd 28.1）结合苦味受体TAS2R14分别偶联G_gust和G_i复合物结构，揭示了苦味受体独特的双口袋配体识别和G蛋白偶联机制。相关研究发表于《细胞研究》。

人类主要有酸、甜、苦、鲜和咸5种基本味觉，其中苦味、甜味和鲜味均由GPCR介导。人体中苦味受体总共有25个成员，主要在味蕾中的味觉受体细胞中表达，在脑、肠道、生殖系统、胰腺等口腔外周组织中的表达丰度也非常高。系统阐明苦味受体的配体识别、受体激活以及G蛋白偶联机制，对于理解人体苦味感知以及基于苦味受体的理性药物设计具有重大意义。

研究团队发现，Cpd 28.1激活TAS2R14不仅能够招募味觉受体特异的G蛋白G_gust，还具有显著的G_i2招募活性，提示苦味受体TAS2R14可能在口腔外周组织通过偶联G_i发挥G蛋白信号依赖的生理功能。TAS2R14存在1个独特的胞内口袋，研究团队首次证实，该正构口袋中是胆固醇分子与Cpd 28.1的混合物。研究人员认为，在TAS2R14-G_gust复合物中，正构口袋更倾向结合配体Cpd 28.1，而在TAS2R14-G_i复合物中，正构口袋更倾向于结合胆固醇分子。此外，受体的正构口袋和胞内口袋之间的芳香氨基酸残基簇形成的疏水网络与受体激活密切相关，且G_gust和G_i与受体的偶联模式相似。

TAS2R14的G蛋白招募活性。图片来源于《细胞研究》

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-024-00995-4